Кръвни тестове за диагностика на рака

Google+ Pinterest LinkedIn Tumblr +

Credit: Rosmarie Voegtli

Независимо къде в тялото дебне туморът, тайните му циркулират в кръвта. Бездомните туморни клетки започват метастатични миграции, чрез промъкване в кръвоносната система. В кръвотока се освобождават и везикули (мехурчета), секретирани от тумора, както и свободно плаваща ДНК. Тъй като тези клетъчни частици са биомаркери, които могат да сигнализират за наличието на рак или да предскажат развитието му и отговора към лечение, употребата на кръвни тестове (или течна биопсия) за установяване и оценка на тези биомаркери сега привлича значителен търговски интерес.

През януари, гигантът Illumina обяви, че стартира GRAIL – нова компания, която има за цел да развие един диагностичен кръвен тест за няколко вида рак. Illumina се присъединява към няколко други големи компании, като Johnson & Johnson, Qiagen и Roche, както и поне 30 други нови компании – големи и малки, за да разработят такива тестове. През февруари, бизнес-консултантската фирма RNCOS е изчислила, че индустрията, която се занимава с течна биопсия, може да премине границата от 1 милиард долара през 2020.

Специално предложение:
 

Една от целите на течната биопсия е да се провери наличието на рак, преди да са се появили симптомите, тъй като повечето тумори са много по-лесно лечими в ранните етапи на заболяванията. До сега, само един тест за скрининг на рак е одобрен от FDA. Той е основан на свободната туморна ДНК и разчита на фекални проби, а не на кръв.  През 2014, Exact Sciences от Медисън, Уисконсин, станаха първата компания, която получи одобрение за теста си за скрининг на рак, наречен ColoGuard, който установява мутации в свободната ДНК, свързани с рак на дебелото черво и използва фекални проби. Тестът е одобрен за наблюдение на хора, които имат среден риск от рак на дебелото черво. Ако се окаже позитивен, резултатите трябва да бъдат потвърдени чрез колоноскопия и други методи.

И други компании се опитват да се доберат до този пазар, като повечето от тях са се насочили към кръвта, която може да носи ДНК от тумори, разположени извън гастроинтестиналния тракт, което позволява на изследователите да анализират по-голямо разнообразие от типове рак. Поне един от опитите да се пуснат на пазара тестове за течна биопсия, се оказа преждевременен. Миналата година, разположената в Сан Диего компания Pathway Genomics започна да рекламира тест „за ранна диагностика на до 10 различни типа рак при популации с висок риск”. Но тестът е бил изпробван само при вече диагностицирани пациенти, не при индивиди с висок риск. Няколко седмици след като продуктът бил пуснат на пазара, компанията получила съобщение от FDA да предоставят повече информация за твърденията си в рекламата, преди да продължат с търговията. „Ние не открихме никакви публикувани доказателства, че този тест или друг подобен е бил клинично валидиран като инструмент за ранно установяване на рак при индивиди с повишен риск” – пише агенцията.

През ноември 2015 Pathway Genomics стартираха клинично изпитване, за да оценят ефективността на тестовете си при асимптоматични пациенти с висок риск от рак. Но засега, повечето фирми са фокусирани върху по-непосредствените приложения на течната биопсия, като оценка на рака при пациенти, които вече са диагностицирани с него. От няколко стотици течни биопсии, които в момента са подложени на клинични изпитвания в САЩ, повечето целят идентификацията на мутации, към които могат да бъдат насочени лекарства; да предскажат кои тумори е вероятно да метастазират; да проследят как отговаря пациентът на лечението.


psa_credit-e-a-s

PSA. Credit: E A S

Туморни маркери – вещества, които се отделят от раковите клетки или от нормалните клетки, в отговор на рак или на друго злокачествено заболяване. При болните от рак, количеството на тези вещества е много по-високо, отколкото при здравите хора. Обикновено, туморните маркери са белтъци, но все по-често като такива се използват и определени изменения в ДНК. Не съществува универсален маркер, който да отчете присъствието на всички видове рак.


 

Шепа вече съществуващи клинични тестове се използват за наблюдение на циркулиращите белтъчни биомаркери. Например, специфичният антиген за простатата PSA се използва за детектиране и проследяване на рак на този орган, докато CA-125 се използва за наблюдение на рак на яйчниците. Въпреки че големи количества от тези молекули се секретират от тези типове тумори, същите протеини се произвеждат и от здравите тъкани, което усложнява интерпретацията на резултатите и води до ненужни процедури при много хора. През 2012 US Preventive Services Task Force (USPSTF) откриха, че приблизително 1/3 от пациентите, които са били подложени на биопсия, са страдали от усложнения. Приблизително 90% от тези, чиито биопсии са показали наличие на рак на простатата, са претърпели операция, облъчване или други лечения, които, в допълнение към непосредствения риск по време на операция, носят риск от 20 до 30% от дълготрайни последствия, като незадържане на урина и еректилна дисфункция. А много от лекуваните тумори може би никога нямаше да се превърнат в животозастрашаващи; според доклада на USPSTF има “достоверни доказателства, че благодарение на скрининга на PSA и ранното лечение, е избегната смъртта, причинена от рак на простатата на между 0 и 1 пациента, на всеки 1000 изследвани мъже.” В резултат, групата препоръчва на лекарите да спрат да прилагат тези тестове.

Последната генерация на тестовете за рак, базирани на кръвни проби, отчита биомаркери, които се произвеждат само от раковите клетки. Първият такъв тест на пазара беше CellSearch на Janssen Diagnostics, който брои циркулиращите ракови клетки (CTC) в даден обем кръв. Той е одобрен от FDA през 2004 и е единственият тест, основан на CTC, който има одобрение от регулаторните власти. Наред с други методи, този тест се използва за проследяване на отговора на пациента към лечението на метастатичен рак на гърдата, простата или дебелото черво и ректума: понижението на CTC след терапия показва положителен отговор, докато повишението означава по-кратък период без прогресия и обща преживяемост.

Повече от десетилетие, след одобрението на CellSearch, поредица от нови тестове се насочват към пазара – тяхната цел е да получат по-богата информация за тумора на пациента, близка до тази, която може да бъде получена от тъканната биопсия, която си остава „златният стандарт за диагностика и геномно профилиране на пациентите, страдащи от рак” – казва Phil Stephens, който е главен научен директор на базираната в Масачузец Foundation Medicine – компания, която развива диагностични инструменти, основаващи се на геномиката. Голяма част от интереса към нови кръвни тестове за рак в последно време, е предизвикана от успеха на друга модерна диагностика: неинвазивните пренатални тестове (NIPT). Това е относително нов клиничен инструмент за изследване на феталната ДНК (ДНК на зародиша), като се изследва кръвта на майката, за да се установят мутации, анеуплоидия или други генетични състояния, които влияят на здравето на плода. Течната биопсия, чиято мишена е свободната ДНК, използва същата технология и компаниите, които вече произвеждат пренатални генетични тестове, сега навлизат на пазара на геномните тестове за рак. Едва миналият месец, например, Natera в Сан Карлос, Калифорния, обявиха обещаващите данни от четири пациента в ранен стадий от недребноклетъчен белодробен рак в пилотно изследване на тест за течна биопсия, основан на свободната ДНК, първоначално разработен за приложение в NIPT.


45xАнеуплоидия – наличие на аномален брой копия от дадена хромозома в кариотипа. Тя се дължи на неправилно разделяне на хромозомите по време на клетъчното делене на половите клетки (мейоза).

 


“Всички тези компании са осъзнали, че раковият пазар е много по-голям от този на NIPT” – казва Bert Vogelstein, от Johns Hopkins School of Medicine в Балтимор, Мериленд, който е основател на Personal Genome Diagnostics и е консултативен член на борда на Sysmex Inostics – двете компании, които работят в сферата на течната биопсия.

Третата мишена на течните биопсии (в развитие) основава детекцията на рака на мехурчета, наречени екзозоми. Преди те се възприемаха като отпадъчен продукт на клетките. Те се намират в много по-голямо количество в плазмата, отколкото CTC или свободната ДНК и пренасят няколко вида молекули, които могат да бъдат засечени от диагностичните тестове. “Те съдържат ДНК, белтъци, липиди, много видове РНК… От диагностична гледна точка, екзозомите са истинска съкровищница” – казва Vincent O’Neill от Exosome Diagnostics.

Твърде рано е, за да знаем със сигурност кои тестове за кои цели ще се окажат най-подходящи. Според Phil Febbo, от Genomic Health, свободните нуклеинови киселини са по-лесни за детектиране в кръвта, отколкото CTC, които често се идентифицират по маркерите, разположени на клетъчната повърхност, но не са специфични за рака. „Можете да изолирате [ДНК] без това да изисква специфична селекция – без да правите предположения, но все пак интелигентно, за това какви антигени да изолирате от туморните клетки, за да ги разграничите или как правилно да идентифицирате циркулираща ракова клетка, преди да я анализирате” – казва Febbo. Най-вероятно различните циркулиращи биомаркери ще се окажат по-приложими за различни цели, като ранен скрининг, оценка на генетичната хетерогенност на тумора и предсказване на прогнозата на пациента или отговора му към лечението.

Тестовете за течна биопсия, които са в по-напреднал етап от разработването си, са насочени към метастатични, рецидивиращи или напреднали стадии на рак. „В крайна сметка ще можем да провеждаме тези тестове на много ранен етап от терапията, за да разберем дали даден пациент отговаря на ново лечение или не” – казва Maximilian Diehn от Stanford University School of Medicine. “Но продуктите, които вероятно ще виждаме на пазара през следващите една или две години, ще бъдат насочени към пациентите в по-напреднал стадий на болестта.”

Credit: Thomas Wanhoff, flickr

Например, тестът на Genomic Health, който се планира да бъде пуснат в средата на 2016, използва следващо поколение секвениране за скрининг на циркулиращата ракова ДНК за известни мутации и е предвиден за употреба на късни стадии на рак на белия дроб, гърдата, дебелото черво, яйчниците или стомашно-чревния тракт, както и метастатичен меланом, за идентификация на мутации, към които могат да бъдат насочени лекарства или могат да прогнозират отговора към лечението. Foundation Medicine също планира тази година да пусне на пазара своя тест, основан на ДНК, предназначен за употреба при пациенти в напреднал стадий и с множество метастази.

Тестовете, които се основават на екзозомите, също напредват към пазара. През януари 2016 Exosome Diagnostics обяви, че първият тест за течна биопсия, който проследява присъствието на  EML4-ALK (сливането на два гена, което причинява някои видове недребноклетъчен рак на белия дроб) вече е достъпен. Лабораторно разработеният тест, който измерва екзозомалните РНК транскрипти от сливането на двата гена, все още се обсъжда с регулаторните агенции. Вместо да рекламират теста като заместител на настоящите стандартни изследвания, фирмата заявява, че изследователите и лекарите трябва да използват теста само, ако тъканната биопсия не е възможна или в комбинация с други методи за скрининг на сливането на гените. “Може да кажете, че това е доста консервативен подход” – казват от компанията. „Но е разумен, защото сме на прага на тази нова ера – да изследваме пациентите по неинвазивен начин.” Компанията разработва и диагностика, основана на екзозомите, която използва проби от урината на пациента и наскоро обяви обещаващите резултати от клинично проучване на подобен тест за скрининг на рак на простатата.

С подобряването на кръвните тестове за диагностика на рак, те биха могли да бъдат използвани и при по-ранни етапи от развитието на болестта. Някои академични медицински центрове започнаха да включват в клиничните си проучвания и пациенти в ранен стадий на рак на гърдата, както и мъже с висок риск от рак на простатата.

В крайна сметка, течните биопсии биха могли да бъдат използвани за откриване на рака при привидно здрави индивиди. Например, Exact Sciences – производителят на теста за колоректален рак ColoGuard, сега се опитва да разработи кръвен тест за течна биопсия за рак на белия дроб. Междувременно GRAIL и някои други компании инвестират много в идеята скринингът на рака да бъде жизненоважен диагностичен тест до няколко години.

Но реалистично погледнато, подобни тестове за ранна диагностика вероятно ще видим в далечното бъдеще, казва Vogelstein, а те все още са изправени пред значителни регулаторни и етични въпроси. Дори да бъде детектирана премалигнена лезия чрез кръвен тест, може да се окаже много трудно да се разбере къде точно в тялото се намира или какво е най-подходящото лечение. Много бавнорастящи лезии не изискват никакви интервенции, а скрининговите тестове ще трябва да могат точно да ги разграничават от злокачествените, които се разпространяват бързо и да демонстрират, че ранната детекция наистина спасява живот.

Източник:  the-scientist.com

 

Сподели