Имунната система е естествената военна сила на организма за борба с външни нарушители, които са потенциални причинители на болести. За да е максимално ефективна имунната система, тя трябва да разпознава широк кръг от външни агенти, затова различни гарнизони, съставени от редица бойни единици, отговарят за различните видове заплаха. Вродената имунна система отговаря за неспецифичния имунитет, тя реагира незабавно и интензивно, но при нея липсва имунологична памет. Придобитата (адаптивна) имунна система има имунологична памет и разпознава специфични инфекциозни причинители, но има нужда от известно време след контакт с външното тяло (антигена), за да развие максимална интензивност на имунния отговор. Придобитата имунна система, заради нейната специфичност и памет, привлича вниманието на онколозите в борбата с раковите заболявания, като концепцията се опира на разпознаването на раковите клетки, които всъщност са собствени мутирали клетки на организма, като външни клетки чрез определени маркери.
Специално предложение:
Докато главният фокус на имуно-онкологията е манипулацията на придобитата имунна система, впрягането на вродената имунна система, в допълнение към придобитата, би могло да предложи по-големи възможности за понижаване или елиминация на туморите. Макрофагите са представители на вродената имунна система и изпълняват две основни функции – те поглъщат и смилат клетките нарушители (процес, наречен фагоцитоза), както и играят важна роля в комуникацията с представители на придобитата имунна система, като им предоставят антигени на погълнатите от тях нарушители. Определен клас макрофаги, наречени туморно-асоциирани макрофаги (ТАМ), се намират в близост до туморите и често имат про-туморен ефект, т.е спомагат за развитието на даден тумор. Тяхната локация, обаче, е изключително изгодна за анти-туморна атака и затова учени устремено се впускат в разработването на стратегии за превръщането на макрофагите в анти-туморни машини за смилане.
В тук описаното изследване учени от Бостън модифицират фенотипа на макрофагите (променят техните белези), като ги третират с инхибитор на определен подклас на групата ензими хистонова деацетилаза. Хистоните са протеини, около които се увива ДНК, подобно на въже около макара, и играят важна роля в експресията на гените, т.е определят кои гени ще бъдат прочетени и превърнати в протеини. Хистоновата деацетилаза са група ензими, които подканват хистоните да обвиват по-здраво ДНК. По този начин хистоновата деацетилаза възпрепятства прочитането на гените.
Инхибиторът, който са използвали в изследването, се нарича TMП195 (ТМР195) и представлява химическо съединение, което спира дейността на ензимите хистонова деацетилаза от подклас 2а. Екипът третира мишки с рак на гърдата с TMП195, което променя белезите на макрофагите и довежда до промяна на туморната микросреда и редуцира пулмонарните метастази. TMП195 привиква силно фагоцитозни макрофаги в туморната среда за тяхното унищожение.
И как точно TMП195 променя фенотипа на макрофагите?
ТМП195 се прикачва върху ДНК на моноцитите (предшествениците на макрофагите) там, където по принцип се намества хистоновата деацетилаза и така променя генната им експресия, което довежда до производството на определен тип макрофаги с анти-туморни функции. ТМП195 няма ефект върху нормалните функции на моноцитите, а само върху диференциацията им, т.е превръщането им в макрофаги. След третиране с ТМП195 учените използват поточна цитометрия (flow cytometry), за да разграничат различните видове на активизирани макрофаги и да установят тяхното съотношение. Само след 5 дни на третиране с ТМП195 се наблюдава значително редуциране на броя на про-туморни ТАМ.
В бъдеще би могла да се разработи комбинирана терапия с TMП195 и химиотерапия или с блокада на имунните контроло-пропусквателни пунктове, което допълнително би засилило ефекта. Лечение с TMП195 и паклитаксел (paclitaxel) се оказва по-устойчиво, отколкото само с паклитаксел при мишките, страдащи от рак на гърдата. Подобно е наблюдението и при комбинацията TMП195 и неутрализация на ПД-1, протеин за програмирана смърт (PD-1, programmed cell death protein).
Докато повечето изследвания до момента разчитат на стратегии за възпрепятстване на ТАМ, заради техния про-туморен ефект, групата от Бостън показват, че ТАМ могат да бъдат експлоатирани като анти-туморни машини, след като бъдат вербувани от инхибитора на хистонова деацетилаза TMP195.
Автор: Росица Майсторова
Източник: Jennifer Guerriero et al. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages. Nature, March 2017 DOI: 10.1038/nature21409
