Ново проучване на Massachusetts General Hospital (MGH) осигурява нови доказателства, че бета-амилоидният протеин – който се отлага под формата на бета-амилоидни плаки в мозъка на болните от Алцхаймер – е нормална част от имунната система, първата линия на защита на организма срещу инфекции. Проучването е публикувано в Science Translational Medicine и в него се посочва, че експресията (производството от страна на генетично модифицирани за целта клетки – бел. прев.) на човешки бета-амилоид (бета-А) е ефективна срещу потенциално смъртоносни инфекции при мишки, кръгли червеи и човешки мозъчни клетки, отгледани в лабораторни условия. Откритията може да доведат до разработването на потенциални нови терапевтични стратегии и предполагат ограничение на терапиите, насочени към елиминиране на амилоидните плаки от мозъка на пациента.
Неврофибриларни сплетения в хипокампуса на пациент, болен от Алцхаймер. Credit: Patho (CC BY-SA 3.0)
„Смята се, че нервната дегенерация при болестта на Алцхаймер се предизвиква от аномално поведение на бета-А молекулите, за които се знае, че се събират в подобни на нишки структури, наречени амилоидни плаки в мозъка на пациентите” – казва доктор Robert Moir от Genetics and Aging Research Unit в MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (MGH-MIND), един от авторите на статията. „Този широко поддържан възглед ръководи терапевтичните стратегии и разработката на лекарства в продължение на повече от 30 години, но нашите открития предполагат, че той е непълен.”
Специално предложение:
Проучване от 2010, в което участват Moir и Rudolph Tanzi, PhD, директор на MGH-MIND Genetics and Aging unit и автор на настоящото проучване, открил, че бета-А притежава много от качествата на един антимикробен пептид (AMP) – малък белтък на вроданата имунна система, който защитава организма от богат набор патогени. Това проучване сравнило синтетични форми на бета-А с известен AMP, наречен LL-37, и установило, че бета-А инхибира растежа на няколко важни патогенни организма – понякога точно толкова ефективно или дори повече от LL-37. Бета-А от мозъка на пациентите с Алцхаймер също потискал растежа на лабораторно отгледана гъбичка от род Candida, а след това и други екипи установили действието на бета-А срещу грипни и херпесни вируси.
Различни антимикробни пептиди (AMP). Credit: Ymahn (CC BY-SA 3.0)
Настоящото проучване е първото, което изследва антимикробното действие на човешки бета-А в живи модели. Учените първо установили, че трансгенни мишки, които са модифицирани така, че да експресират (произвеждат) човешки бета-А, преживяват значително по-дълго след предизвикване на инфекция със Salmonella в мозъка им, отколкото мишките, които не произвеждали бета-А. Мишките, на които им липсвал прекурсорът за синтеза на амилоид, загинали дори още по-бързо от обикновените мишки. Трансгенната експресия на бета-А изглежда защитавала и кръглите червеи C. elegans от инфекция с Candida или Salmonella. Аналогично, експресията на човешки бета-А защитавала отглеждани в лабораторни условия нервни клетки от инфекция с Candida. Всъщност, човешкият бета-А, експресиран от живи клетки, се оказал 1000 пъти по-ефективен срещу инфекции, отколкото синтетичният бета-А, който е използван при предишни изследвания.
Схематично представяне на формирането на бета-амилоида и бета-амилоидните плаки. APP е прекурсорът на бета-амилоидния протеин (жълто).
Тази по-голяма ефективност изглежда се дължи на качества на бета-А, които се смятаха за част от патологията на болестта на Алцхаймер – склонността на малките молекули да се свързват в олигомери (вериги от по няколко молекули) и след това да агрегират до бета-амилоидни плаки. Въпреки че AMP се борят с инфекцията по няколко начина, един от основните процеси включва формиране на олигомери, които се свързват с повърхността на микробната клетка и след това се скупчват в агрегати, които едновременно пречат на патогена да се прикрепва за клетките на гостоприемника и убиват микроорганизма, като разрушават целостта на клетъчната му мембрана. Използваният в предишни проучвания синтетичен бета-А не включвал образуването на олигомери; но в настоящото изследване, олигомерният бета-А не просто показал по-силна антимикробна активност, а агрегатите от нишки, които формират бета-амилоидните плаки, хващали в капан микробите както при мишките, така и при кръглите червеи.
Tanzi обяснява: „Известно е, че AMP играят роля в патологията на редица тежки и по-леки възпалителни заболявания; например, LL-37, който беше нашият модел за антимикробните активности на бета-А, е замесен в няколко заболявания, които се проявяват в напреднала възраст, включително ревматоиден артрит, лупус и атеросклероза. Типът регулация на активността на AMP, който може да причини трайно възпаление при тези състояния, допринася за невродегенеративното действие на бета-А при болестта на Алцхаймер.”
Болестта е съпроводена с атрофия на мозъчната кора и загуба на гънките в определени части на мозъка. Credit: Doctor Jana (CC BY 4.0)
Moir добавя: „Нашите открития допускат интригуващата вероятност патологията на Алцхаймер да се развива, когато мозъкът възприеме, че е атакуван от навлизащи патогени, въпреки че са необходими още изследвания, за да установим дали е намесена истинска инфекция. Изглежда, че пътищата на възпаление, които вродената имунна система използва, са подходяща мишена за провеждане на лечение. Ако данните ни се потвърдят, то ще трябва да подхождаме с внимание към терапиите, които целят пълното отстраняване на бета-амилоидните плаки. Може би по-добра стратегия биха били терапии, които целят само частично отстраняване на бета-амилоидите в мозъка, а не пълното им премахване.”
Tanzi казва: „Нашите данни включват само експериментални модели, а следващата важна стъпка е да потърсим микроорганизми в мозъка на пациентите, страдащи от Алцхаймер, които биха могли да бъдат причината за отлагане на амилоиди, в качеството им на защитен отговор, а това по-късно да довежда до смърт на нервните клетки и деменция. Ако можем да идентифицираме виновниците – независимо дали те са бактерии, вируси или дрожди – бихме могли да се прицелим в тях при провеждането на терапии за превенция на заболяването.”
