Вирусите са се доказали като хитри врагове. Опитите да бъдат спрени дори само вирусите, които причиняват настинка или грип, се провалят, а новите вирусни епидемии, предизвикани от вирусите на денга, Ебола и Зика, продължават да се изплъзват на лекарствата.
Поради тези предизвикателства, група учени от Станфорд разглежда проблема от различен ъгъл: подобряване способността на човешкото тяло да устоява на вирусите, вместо директно нападение срещу тях. Този подход се е отплатил с откритието на лекарство, което (поне при клетки в лабораторни условия) подпомага борбата с два болестотворни вируса и вероятно много други. Статията е публикувана на 28 март, 2016 в Nature Chemical Biology.
Специално предложение:
Chaitan Khosla, професор по химия и химично инженерство, който е един от водещите автори на статията, казва, че начинът, по който работи лекарството предполага, че то може да има широка ефективност срещу вируси, чийто генетичен материал е РНК.
„Повечето наистина опасни вируси са РНК-ови” – казва Khosla, включително денга, Ебола, Зика и вируса на венецуелския конски енцефалит (VEEV), който се предава чрез комарите и инфектира както конете, така и хората, причинявайки смъртта им.
Денга – вирусът денга принадлежи към семейство Flaviviridae и се предава чрез ухапване от заразен комар. Може а премине в две животозастрашаващи форми и не съществува ваксина срещу заболяването. Credit: jrvalverde, pixabay
Khosla отбелязва, че на този етап екипът е доказал ефективността на лекарството само на петри и върху определени вируси. Те планират да изпробват стратегията си върху животни, за да разберат дали е безопасна и да разберат срещу кои инфекции е най-ефективна.
Нова стратегия
Този проект започнал, когато Jeffrey Glenn, доцент по медицина, микробиология и имунология, основал ViRX@Stanford center, чрез грант от National Institute of Allergy and Infectious Diseases в сътрудничество със Stanford ChEM-H, ръководен от Khosla. Целта на центъра и да развие антивирусни стратегии, засягащи човешките клетки, а не директно вируса.
Обикновено подходът на учените е „едно лекарство, един патоген”. Но центърът на Glenn иска да постигне целта: „едно лекарство, много патогени”.
Екипът знаел за лекарство, разработвано от GlaxoSmithKline, което изглежда работело по този механизъм, подпомагайки човешките клетки да се борят с вирусите. Но след няколко първоначални публикации, лекарството било отхвърлено. Khosla мислел, че с помощта на колаборации и новия център на Glenn, може да се окаже възможно да разберат механизма на действие на лекарството и да се опитат да го подобрят, като го възобновят и доставят на пациентите.
Химикът Richard Deans започнал да изпитва това лекарство върху човешки клетки в петри и открил, че то позволява на клетките да се преборят с вирусите, които причиняват денга или VEEV – а обикновено и двата вируса убиват клетките. Тези вируси били избрани, защото представляват сериозна заплаха за човешкото здраве, представят два различни класа РНК-ови вируси и биха послужили за оценка на обхвата на лекарството, според Jan Carette, доцент по микробиология и имунология и един от авторите на статията.
Въпреки че лекарството е ефективно в борбата с вирусите, Deans е открил, че с времето лекарството карало и човешките клетки да спрат да се делят.
Ебола. Credit: Frederick A. Murphy, CDC Global, Flickr
Неочаквани прозрения
Като първа крачка към подобряване на лекарството, Deans трябвало да разбере как работи то. За целта, той се обърнал към Michael Bassik, доцент по генетика и главен автор на статията.
Bassik, който е и част от Stanford Bio-X и ChEM-H, е развил мощен нов метод за скрининг на всеки ген в клетката, за да идентифицира кои протеини са произведени от тези гени, за да предизвикат определено поведение, като отговор към лекарството.
От този скрининг екипът разбрал, че лекарството влияе на белтък, който е от ключово значение за произвеждането на отделните градивни елементи (мономери) на РНК – генетичният код на вируса. Без РНК вирусът не може да се възпроизвежда, което обяснява защо лекарството е толкова ефективно.
Дизайнът на скрининга позволил да се разкрият два допълнителни детайла: защо лекарството не работи идеално и защо спира делението на клетките. Тази информация дала на екипа възможност да намалят страничните ефекти от него и да повишат ефективността му.
„Геномният скрининг, проведен в лабораторията на Bassik беше много мощен, тъй като ни даде идеи за бъдещи научни стратегии” – казва Deans, който е главен автор на статията.
Клетките също се нуждаят от РНК и могат да си доставят градивни единици за нея по два начина – като ги произвеждат сами или като ги внасят от кръвта. Лекарството блокирало способността на клетките да ги произвеждат, но не и да внасят мономерите отвън. Без да нарушават нито един от двата пътя, някои прекурсори за РНК навлизали в клетките и били достъпни за вируса.
Ayşe Ökesli, млад учен от лабораториите на Bassik и Khosla, казва, че екипът сега изпитва своето лекарство заедно с още едно, което блокира внасянето на мономерите, за да видят дали комбинацията от двете е по-ефективна, отколкото само лекарството. А и за да бъдат сигурни, че човешките клетки не се увреждат от отсъствието на градивни единици за РНК.
По-слаба токсичност
Механизмът на действие на лекарството обяснил и защо то причинява спирането на клетъчното делене. Същите мономери, които служат за изграждането на РНК, са необходими и за синтеза на ДНК – генетичният код, който се реплицира (удвоява) при всяко делене на клетката. Когато в клетката няма достатъчно мономери за изграждането на ДНК, тя не може да се дели повече.
Затова, изследователите „захранили” клетките с малко по-различен мономер, който служи само за синтеза на ДНК, но не и на РНК. При това, клетките успешно се преборили както с вируса на денга, така и с VEEV, като запазили способността си да се делят нормално. Това познание може да спомогне за намаляване токсичността на лекарството при животните, а в крайна сметка и при човека.
Khosla казва, че планират да приложат комбинацията от лекарства срещу различни РНК-ови вируси, за да разберат срещу кои от тях е най-ефективно. Ако комбинацията е успешна при животните, екипът се надява тя да бъде сред първите антивирусни стратегии с широк спектър на действие и при човека.
