Ваксиноподобният ефект предполага потенциал за комбинация с имунотерапия при рак.
В зелено са оцветени зоните, инфектирани от вируса, а в червено – кръвоносните съдове наоколо. Credit: Image by Donald McDonald Lab
Ново проучване на Университета на Калифорния в Сан Франциско (UCSF) показва, че понастоящем в клинични проучвания вирус, убиващ рака („онколитичен” вирус) може да функционира като ваксина срещу рак – в допълнение към директното убиване на някои ракови клетки, вирусът предупреждава имунната система за наличието на тумор, предизвиквайки мощен, широкообхватен имунен отговор, който убива раковите клетки далеч извън заразения с вирус регион.
Специално предложение:
Използвайки новаторски подходи за изследване на това как онколитичните вируси атакуват тумори, новото проучване, публикувано в Cancer Research, дава изненадваща информация за това как вирусната инфекция може да си сътрудничи с имунната система, за да атакува раковите клетки. Проучването подчертава възможността за комбиниране на тази форма на лечение с лекарства за ракова имунотерапия, като инхибитори на контролни точки, които разгръщат пълната сила на борбата на имунната система с рака, твърдят изследователите.
Идеята, че вирусите биха могли да се борят с рака, датира от началото на 20-ти век. Тогава лекарите са отбелязвали, че пациентите, страдащи от рак понякога внезапно са преминавали в ремисия след преболедуване на вирусни инфекции. Учените са развили идеята за онколитичните вируси още през 80-те години на миналия век, но след одобрението на Imlygic (T-Vec) на Амджен като първа онколитична вирусна терапия в САЩ през 2015г, тези вируси са се превърнали в добре наблюдавана област на терапевтично развитие.
Въпреки това, изследователите все още се опитват да разберат основите на това как вирусните терапии действително убиват раковите клетки и как се оптимизира техният ефект. В различни ситуации вирусите изглежда са способни да атакуват тумори по много начини – чрез директно заразяване на тумора, чрез освобождаване на туморни протеини, които предизвикват широк имунен отговор срещу рака, и чрез увреждане на кръвоснабдяването на туморите, така необходимо им, за да оцелеят.
За да се разберат по-добре основните механизми на тези вирусни терапии, беше създадено сътрудничество между изследователя от UCSF доц. д-р Доналд Макдоналд и изследователи в базираната в Сан Франциско биотехнологична компания SillaJen Biotherapeutics Inc. (по-рано Jennerex Biotherapeutics, Inc.) дъщерно дружество на SillaJen, Inc., със седалище в Корея.
SillaJen развива онколитична вирусна терапия, наречена Pexa-Vec, понастоящем във фаза III и фаза Iб/II клинични изпитвания за употреба срещу първичен рак на черния дроб и колоректален карцином, съответно. Pexa-Vec е инженерно създаден вирус, разработен на основата на безвредната ваксина срещу вируса на шарката при кравите – също основа за оригиналната ваксина срещу едра шарка. Ранните наблюдения, сочещи, че вирусът може да атакува рака отчасти чрез увреждане на кръвоносните съдове, накарали екипа на SillaJen да установи сътрудничество с Макдоналд, специалист по туморната съдова система, за да изследва механизма на действие на вируса при животински модели.
„Това ме вдъхнови, отчасти защото този вирус може да се приложи системно чрез интравенозно инжектиране, за разлика от повечето вируси, които се инжектират в самия тумор, което очевидно ограничава техния терапевтичен потенциал срещу раковите заболявания, които са недостъпни или са се разпространили на множество места в тялото”, споделя Макдоналд, който е член на Факултетния център за ракови заболявания UCSF Helen Diller и Института за сърдечни заболявания на UCSF.
Вирусът Pexa-Vec първоначално е разработен от д-р Майкъл Мастранджело и д-р Едмънд Лантей от университета „Томас Джеферсън” във Филаделфия, който проектира безвредна ваксина с вирус за инфектиране само на ракови клетки и други бързо размножаващи се клетки, както и за стимулиране активността на имунната система, с надеждата да повишат имунния отговор на организма към тумора.
За да проучат как модифицираният вирус атакува тумори, учените в лабораторията Макдоанлд, го инжектират интравенозно на мишки, които са генетично модифицирани да развият невроендокринен рак на панкреаса. Те открили, че вирусът не е инфектирал здравите органи или е разболял животните, но е успял да зарази кръвоносните съдове в рамките на тумора. В тези експерименти вирусът успял да зарази и унищожи само малка част от раковите клетки директно, но в рамките на пет дни от първоначалното иницииране на инфекцията останалата част от тумора започнала да се загива от мощна имунна реакция.
„Отначало малки полета от тумора бяха заразени, но след това по-голямата част от него започна да умира”, обяснява Макдоналд.”Можехме да покажем, че докато само около пет процента от клетките са заразени с вируса, броят на тези, които бяха убити, е повече от десет пъти по-висок. Доколкото знам, никой не е направил такъв анализ.”
Изследователите установяват, че убивайки директно някои ракови клетки, вирусната инфекция прави така, че туморните протеини да бъдат изложени на повърхността на клетките и открити от имунната система, като предизвикват имунна атака върху останалата част от тумора. Учените демонстрирали това, като временно блокирали клетките на имунната система, които по природа убиват раковите клетки и са наречени CD 8+ или цитотоксични Т-клетки, и показвали, че без тези клетки вирусът е способен да убие само първоначалните пет процента от раковите клетки.
Екипът на Макдоналд се запитал дали може да подобри ефикасността на вируса чрез добавяне на второ лекарствено средство, наречено Sutent (сунитиниб), което блокира растежа на кръвоносните съдове и променя имунната функция. Комбинацията успяла да убие значително по-голяма част от тумора, в сравнение само с вируса. Изследователите установили, че второто лекарство прави имунната система хипер-чувствителна към туморните протеини, освободени от вирусната инфекция, а не чрез ефекти върху кръвоносните съдове на тумора.
Това откритие предполага, че комбинацията от способността на Pex-Vec да събуди имунната система за досега игнорираните признаци на рак, с най-новото поколение инхибитори на контролните точки, които действат чрез разгръщане на пълната сила на имунната система, може да бъде изключително мощна комбинирана терапия.
„Въпросът с имунотерапията винаги е бил – защо имунната система не открива и атакува раковите клетки естествено”, казва Макдоналд. „Изглежда, че тези вируси са като пускане на бомба, която активира имунната система. Инфекцията освобождава туморните антигени по такъв начин, че да започне имунният отговор.”
В опит да продължи да използва потенциала на Pex-Vec да активира имунната система за борба с рака, както се вижда от предклиничните данни на Макдоналд, SillaJen наскоро обяви ново клинично проучване в сътрудничество с Regeneron, Inc., базирани в Ню Йорк, за да тества Pex-Vec и REGN2810 – инхибитор на контролната точка PD-1, в комбинация с бъбречно-клетъчен карцином и неотдавна подписаха спонсорирано споразумение за изследване с UCSF, за да позволят съвместна подкрепа на паралелни предклинични експерименти от екипа на Макдоналд.
„Предклиничната работа, извършена от лабораторията на Макдоналд, ни помогна изключително много, за да разберем, че Pex-Vec работи като ваксина за повишаване на чувствителността на имунната система да атакува рака”, казва Джеймс Бърк, маркетингов директор на SillaJen Biotherapeutics Inc. „Нашето сътрудничество ще ни помогне да разберем как най-добре да комбинираме Pex-Vec с имуномодулация, като например анти-PD1 антитяло, за да увеличим противотуморния имунен отговор. Ако вирусът възпламенява огъня в тумора, искаме да видим дали ние можем да използваме тези имуномодулатори, за да налеем още масло в огъня.”
Превод: д-р Антоанета Павлова
Източник: Science Daily
